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    Tau 蛋白影像时代的来临
    发表时间:2015-06-11
     首个 PET 配体特异结合脑内病理性蛋白的报道距今已有十年。该示踪剂,11C-Pittsburgh compound B(PIB),可以与 Alzheimer’s disease(AD)斑块的主要成分—纤维化聚集的 amyloid-β结合,而后者是 AD 病理发生的始动事件。在此报道之后,已有数个被正电子发射核素 18F 标记的示踪剂被商业化制造和临床应用。
      尽管临床应用中尚存在问题,这些示踪剂已由美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药物管理局(European Medicines Agency)审核批准。Okamura 及同事最近在 Brain 上首先报道了 PET Tau 蛋白新示踪剂 18F-THK5105 在人群中的研究,揭示该示踪剂的保留与 AD 的痴呆、脑萎缩程度相关。
      由于研发、测试和证明一个新 PET 影像试剂的难度较大,10 年前关于“人脑影像新时代”的断言过于乐观了,但现在这个新时代已经到来。最新研发的 PET 示踪剂可以与微管相关蛋白 Tau 结合, Tau 沉积形成了 AD 神经纤维缠结。Tau 蛋白病理性疾病还包括额颞叶退行性变和慢性创伤性脑病。
      Tau 较难作为 PET 影像的靶蛋白原因有三:(1)Tau 蛋白位于细胞内,这就要求示踪剂必须能穿越血脑屏障和细胞膜;(2)Tau 在脑内的蛋白含量低于 amyloid-β;(3)Tau 蛋白有多个同型异构体,与微管结合的结构域重复三次(3R)还是四次(4R)代表着选择性剪切的形式。第一个被报道的 PET tau 影像的试剂为 18F-FDDNP,已被证明其并非与 Tau 特异性结合,并且摄取相对较慢。
      在过去数年,三个研究团队正在探究不同分子结构的、能够结合 Tau 的 PET 示踪剂。11C-PBB3 就是其中之一,体外实验显示它不仅与 AD 脑组织中神经纤维缠结、神经毡细丝和轴索斑块形式的 Tau 结合,还可与 Pick’s disease(3R-Tau 病理)、进行性核上性麻痹和皮质基底节退行性变(4R-Tau 病理)患者组织中的 Tau 结合。
      PET 研究显示,认知功能正常老年人海马可以摄取 11C-PBB3,AD 患者皮质与 11C-PBB3 有广泛的结合,这验证了 Braak.H 和 Braak.E 对病理状态的假设。此外,18F 标记的 T807 和 T808 也是研究的示踪剂系列之一,这些成分显示可与 AD 脑组织中的 Tau 而非 amyloid-β结合;体内实验证明该系列在人脑中的穿透性较佳,PET 扫描中保留的模式也与 Braak.H 和 Braak.E 的假设相符。
      第三组 Tau 示踪剂是 Tohoku University 研发的 18F 标记“THK”系列。该系列中最早的 18F-THK523,由 Fodero-Tavoletti 等人 2011 年报道,尽管组织学实验中其对 Tau 蛋白的特异性选择优于 amyloid-β,但后继的人体 PET 实验显示出由皮质结合低于白质结合,引起信号检测困难。
      近期,Okamura 及同事报道了 18F-THK5105 相关的首个人体 PET 研究,分别用 18F-THK5105 和 11C-PIB 对 8 名 AD 患者和 8 名老年对照者进行了研究。18F-THK5105 扫描 2 小时的数据显示,AD 患者和对照组大脑皮质对示踪剂活动的清除相似,但 AD 患者的颞叶有示踪剂的保留;示踪剂注射 90min 后,AD 患者下颞叶的皮质 / 小脑比率为 1.32(新皮质区的保留最高),而对照组仅为 1.09。
      尽管其它皮质区域 AD 患者的示踪剂保留高于对照组,但桥脑无论在 AD 患者还是对照组中都是脑部信号最高的区域;一些皮质下区域,包括壳核和白质,显示出较高的示踪剂保留,但 AD 患者和对照组之间并无差异;在对照组中,内侧颞叶区的示踪剂保留高于新皮质区,提示内侧颞叶出现神经纤维缠结,这常见于衰老情况下。
      11C-PIB 的摄取模式则显著不同,楔前叶和前额叶皮质的摄取最高;两种示踪剂的摄取无统计相关性。此外,18F-THK5105 的保留与认知、磁共振容积测量之间的相关性,在 11C-PIB 中并无发现。
      以上数据支持 18F-THK5105 在 AD 研究中的应用。Okamura 等人认为,尽管样本量较小,但 18F-THK5105 在下颞叶皮质中的保留在 AD 患者和对照者中并不重叠,提示 Tau 蛋白影像具有诊断价值。另有 THK523 不能与皮质基底节退行性变、进行性核上性麻痹和 Pick’s disease 等 Tau 病理中 Tau 沉积结合的报道,这对寻找疾病特异性生物标记物(AD)来说是好消息,但不利于寻找额颞叶退行性变综合症影像的生物标记物。
      脑内 18F-THK5105 与临床对严重程度、磁共振对萎缩的测量相平行,尽管这只是初步发现,但与尸检研究中神经纤维缠结的病理与 AD 患者疾病严重程度最为相关的观察相一致,提示 Tau 蛋白影像可以用于检测治疗反应。最近对 PET amyloid 影像用于检测治疗效力的研究并不理想,PET amyloid 影像不能显示出与痴呆严重程度抑或预测临床治疗反应有着极强的相关。
      由于 Tau 病理与症状相关,Tau 蛋白影像可能作为临床疗效的潜在指示、Tau 靶向治疗(额颞叶退行性病变的重要目标)的生物标记物。此外,在临床试验的应用中,Tau 蛋白影像最利于理解 AD 的病理进展以及 AD 与衰老的鉴别。现今的 AD 模型在许多方面存在问题,其中之一就是难以将神经退行性病变与 amyloid-β沉积区别。
      尽管早期 AD 的生物标记模型认为 amyloid-β是始动事件,但神经退行性病变中缺乏 amyloid-β,表明 AD 可能独立于 amyloid-β,以早期 tau 病理为特征的病理框架。老年对照组中 Tau 蛋白影像示踪剂在内侧颞叶保留,提示内侧颞叶的 Tau 和新皮质的 amyloid-β可能并无紧密关系,且这些蛋白与脑萎缩、低代谢和认知之间有着相关性。
      我们现在至少有了三种不同的人 Tau 蛋白影像示踪剂。神经退行性疾病的 PET 影像正在快速发展,毫无疑问,新的 Tau 蛋白和α-synuclein 等其它蛋白的影像试剂也在其中。实际上,Okamura 等人认为另一种 Tau 示踪剂 18F-THK5117 的药动力学和结合特性更佳。目前尚未有 THK 系列的示踪剂 18F-T807 与 11C-PBB3 比较的数据,除非研发 18F 标记 PBB3,否则 11C 标记的 PBB3 则难以在医疗机构中广泛应用(11C 的半衰期太短)。
      何种示踪剂最佳,则取决于应用目的以及未来的进一步研发。没有完美的 PET 影像试剂,这些 Tau 蛋白示踪剂的特异性(能与特殊形式的 Tau 结合吗?能以非 Tau 蛋白为靶点吗?)、敏感性(与非特异性背景结合相比,能检测到多少的 Tau 信号?)、药动力学(是否具有脑内高渗透性、及早稳定性产生出高质量的图像?)及其它因素都可能各有不同。
      Tau 蛋白示踪剂对理解 AD、研发治疗手段极为重要,当我们更加了解这些示踪剂的特性后,对非 AD 的 Tau 病理和慢性创伤性脑病的研究才会更加深入。随着科研的快速进步,最终我们将拥有更多的技术和信息,研制出最有效的治疗方法。